Figura 1. La lesión vascular desencadena dos mecanismos, uno mediado por las plaquetas y el otro mediado por los factores de coagulación, que terminan con la formación del coágulo hemostático.

Figura 2. Las tres fases de la nueva cascaca de coagulación.

Figura 3. Clasificación de los anticoagulantes.

Figura 4. Sitio de acción de los anticoagulantes clásicos. Se han representado en forma conjunta las dos cascadas de coagulación, la “clásica” y la “nueva”, con las fases de inicación, amplificación y propagación..

Tabla 1. Características de los anticoagulantes utilizados por vía endovenosa durante las angioplastias.

Figura 5. Sitio de acción de los nuevos anticoagulantes.

Figura 6. Medicación antitrombótica en la intervención coronaria percutánea (ICP).

INTRODUCCIÓN

El síndrome coronario agudo es la manifestación de la aterotrombosis a nivel coronario.

De acuerdo con nuestra comprensión actual sobre los síndromes coronarios inestables, estos incluyen un espectro de enfermedad y comienzan con una ruptura o erosión de la placa coronaria1.

El grado de la oclusión del trombo determina la severidad del síndrome clinico, con la oclusión total en el infarto de miocardio (IM) con elevación del segmento ST (STEMI) o la estenosis severa (90%) en pacientes con IM sin elevación del segmento ST (NSTEMI) o la angina inestable (AI)1.

Además, vale la pena observar que el 99% de las rupturas de placa son clínicamente silentes. Un pequeño grado de ruptura conduce a un trombo pequeño, el cual cicatriza, dando como resultado la progresión de una placa1.

Esta comprensión corriente sobre el modo de progresión de la aterosclerosis hace hincapié en el papel clave que desempeña la terapia antitrombótica y anticoagulante en los pacientes con síndromes coronarios inestables1

El proceso aterotrombótico

Este proceso se desencadena cuando se produce la lesión vascular, en la mayoria de los casos por ruptura o erosión de una placa aterosclerótica. La lesión vascular desencadena dos mecanismos, uno mediado por las plaquetas; y el otro mediado por los factores de coagulacion (Figura1).

El mecanismo plaquetario comprende la adhesión, activación y agregación plaquetaria. La aqdhesión plaquetaria se produce por exposicion del factor de von Willebtand (FvW) y colágeno vascular que se unen a receptores plaquetarios de colágeno y FvW, respectivamente. Las plaquetas adheridas secretan ADP y TXA2 que producen activación plaquetaria al unirse estas sustancias a sus receptores respectivos de ADP (P2Y12) y TXA2. Estas plaquetas cambian de forma y atraen nuevas plaquetas que se unen entre sí, constituyendo la agregación plaquetaria y formando un coágulo rico en plaquetas (Figura 1)2,4.

El mecansimo mediado por los factores de coagulación culminan con la formación de fibrina. Los dos mecanismos citados se unen y forman un coágulo hemostático, que actúa como tapón vascular.

La nueva cascada de coagulación (Figura 2)

La coagulación se inicia cuando el factor tisular (TF) se expone al plasma, uniéndose al factor VII/VIIa. Estos forman un complejo en las superficies celulares que desencadena la cascada de la coagulación.

En la pared del vaso, el TF se segrega por las células vasculares del músculo liso, fibroblastos de la adventicia y los pericitos (las células que rodean los vasos sanguíneos y grandes órganos). Esto crea una barrera hemostática que desencadena la coagulación cuando se ve comprometida la integridad de la pared del vaso.

El proceso de coagulación incluye tres fases: iniciación, amplificación y propagación2.

Iniciación: cuando ocurre una injuria vascular, el factor tisular (TF) es segregado por las células endoteliales y es expuesto a los factores de coagulación que se encuentran en la sangre circulante, iniciando el proceso de trombosis. Las plaquetas, activadas por la injuria vascular, como por ejemplo la ruptura de placa, son reclutadas y adheridas en el sitio de injuria. El complejo TF/FVIIa activa los factores IX a IXa y X a Xa. Estos activan el Factor II a IIa (es decir protrombina en trombina) lo cual genera pequeñas cantidades de trombina.

La fase de iniciación ocurre sobre las superficies celulares de MP y de los monocitos que transportan el TF. (MP son macropartículas de la membrana celular de los monocitos y plaquetas).

Amplificación: las pequeñas cantidades de trombina generadas durante la fase de iniciación producen mayor activación y agregación plaquetaria. sobre la superficie de las plaquetas activadas, la trombina activa los factores V, VIII y IX 2,3.

Propagación: véase la Figura 2.

Sitio de acción de los anticoagulantes

Con el fin de trasmitir una rápida comprension de los anticoagulantes, los dividiremos en dos grupos (Figura 3); el primero lo llamaremos anticoagulantes clásicos, al cual pertenecen la heparina y los antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina, acenocumarol). Al segundo grupo lo llamaremos nuevos anticoagulantes, al cual pertenecen dos nuevas clases de drogas anticoagulantes, los inhibidores del factor Xa y los inhibidores de la trombina (IIa).

La heparina (heparina no fraccionada [HNF] y heparina de bajo peso molecular [HBPM]) consiste en una familia de cadena de polisacáridos con un peso molecular de 3000 a 30.000 dalton (Da) con una media de 15000 Da. Solo un tercio de las cadenas de heparina tienen actividad anticoagulante debido a que para actuar tienen que ligarse a antitrombina III (AT).

El complejo HNF-HBPM/antitrombina (AT) inhibe la trombina y el factor Xa. La HBPM es más activa contra el FXa que contra la trombina (Figura 4).

Los anticoagulantes llamados antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol) actúan inhibiendo la protrombina, y los factores VII, IX, X (Figura 4).

El fondaparinux, si bien no es un anticoagulante clasico, a los fines didácticos lo podríamos incluir dentro de este grupo porque tiene un efecto parecido a la heparina. Inhibe el factor Xa, pero al igual que la heparina, necesita grandes cantidades de antitrombina III para poder actuar y ejercer su efecto anticoagulante. El fondaparinux y la heparina son inhibidores indirectos por la antitrombina III que necesitan.

Los nuevos anticoagulantes están constituidos por dos nuevos grupos de drogas, los inhibidores de la trombina y los inhibidores del factor Xa.

Los inhibidores de la trombina son dos, bivalirudina y dabigatrán. El primero se administra por vía endovenosa y el dabigatrán por via oral.

Los inhibidores del factor Xa son el otamixabán, que se administra por vía endovenosa, y los que se administran por vía oral (rivaroxabán, apixabán y edoxabán) (Figura 5).

ANTICOAGULANTES UTILIZADOS EN ANGIOPLASTIAS

Los anticoagulantes utilizados en angioplastias son los que se adminisgtran exclusivamente por vía parenteral: HNF, HBPM, bivalirudina, otamixabán, fondaparinux.

La bivalirudina y el otamixabán son inhibidores directos, el resto (HNF, HBPM, fondaparinux) son inhibidores indirectos porque necesitan un cofactor, que es la antitrombina III, para poder actuar. El otamixabán, la HNF y la bivalirudina tienen una vida media corta (30 minutos aproximadamente) y un comienzo de acción rapido (minutos). Es importante conocer que la bivalirudina y la HBPM necesitan un ajuste de dosis cuando el clearance de creatinina es menor de 30 ml/min. El fondaparinux está contraindicado en caso de insuficiencia renal. Su utilización tampoco se aconseja durante la angioplasatia porque produce trombosis del catéter, y si se lo emplea, debe hacérselo en conjunto con HNF. Tanto es así que, según las Guías de ACC/AHA/SCAI, es una droga con indicación Clase III, es decir no se aconseja, con un nivel de Evidencia C. La enoxaparina (HBPM) tampoco está ampliamente justificada su utilización durante la angioplastia coronaria, tiene una indicación Clase IIb con un nivel de Evidencia B. La HNF requiere monitoreo de la coagulación, realizado en angioplastias mediante el tiempo de coagulacion activado (TCA). El resto de los anticoagulantes parenterales no requieren monitoreo durante las angioplastias5 (Tabla 1).

Las dos drogas que tienen indicación Clase I son la HNF y la bivalirudina. La droga más ampliamente utilizada es la HNF16. Pero a pesar de su amplia utilización presenta ciertas restricciones. Esto se debe a distintas causas: 1) respuesta anticoagulante impredecible, debido a que se une a las proteínas plasmáticas, presenta variabilidad de efecto entre pacientes, y por su acción indirecta, debido a que necesita antitrombina para ejercer el efecto; 2) actividad limitada en caso de coágulo rico en plaquetas. Esto se produce porque es neutralizada por el factor 4 plaquetario (F4P); 3) margen terapéutico estrecho por su farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD) no lineal; 4) efecto protrombótico por activación plaquetaria inducida por HNF mediante receptores GPIIb/IIIa; y 5) trombocitopenia por formación de anticuerpos frente al complejo HNF-F4P 6-10 (Figura 6).

La bivalirudina se une en forma directa y reversible al sitio activo de la trombina y a la zona de unión de la trombina con la fibrina. Luego, la trombina escinde lentamente a la bivalirudina, lo que permite a la trombina recuperar su actividad procoagulante11.

El otamixabán es un inhibidor específico del factor Xa. Tiene una vida media corta de 30 minutos. Se administra por bolo seguido de infusión. No necesita monitoreo de anticoagulación. La eliminación renal no es significativa.

RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Los anticoagulantes utilizados en angioplastias han sido estudiados en ensayos clínicos en términos de seguridad y eficacia. Consideramos seguridad a la tasa de sangrado que presentan, y por eficacia a la incidencia de eventos isquémicos (infarto, muerte o reintervenciones). La seguridad entendida en términos de sangrado es muy importante porque está directamente relacionada con la mortalidad, menos sangrado significa menos mortalidad.

Heparina

La heparina es la droga más ampliamente utilizada, y la más estudiada, ya que es con la cual se han comparado los nuevos anticoagulantes. Como vimos precedentemente, es un droga con indicación Clase I con nivel de Evidencia C, y también presenta cierta limitaciones, como vimos en párrafos anteriores. Su análisis en los ensayos clínicos lo realizaremos en conjunto con las otras drogas.

Bivalirudina

Los primeros estudios que comparan la bivalirudina con heparina en angioplastias coronarias en pacientes sin infarto y sin supradesnivel del ST fueron BAT, CACHET y REPLACE 1 y 2. El estudio BAT (N=4312 HNF vs. bivalirudina en angina inestable o APIAM, en angioplastias con balón) mostró una tasa de isquemia con heparina vs. bivalirudina de 7,9% vs. 6,2 %, y de sangrado 9,7% vs. 3,5%, respectivamente. El estudio CACHET (N=208, HNF + abciximab vs. bivalirudina + provisional abciximab, en angioplastias con stent) mostró una tasa de isquemia con heparina vs. bivalirudina de 7,8% vs. 2,8%, y de sangrado 6,3% vs. 1,4%, respectivamente. El estudio REPLACE 1 (N=1056, HNF + GPI vs. bivalirudina + GPI, en angioplastias con stent) mostró una tasa de isquemia con heparina vs.bivalirudina de 6,9% vs. 5,6 %, y de sangrado 3,4% vs. 2,4%, respectivamente. El estudio REPLACE 2 (N=6002, HNF + GPI vs. bivalirudina + provisional GPI, en angioplasatias con AAS, clopidorel y stent)12 mostró una tasa de isquemia con heparina vs. bivalirudina de 7,1% vs. 7,6%, y de sangrado 4,1% vs. 2,4%, respectivamente. Todos estos estudios han mostrado una tasa de isquemia similar entre la heparina y la bivalirudina, pero con una reduccion en el sangrado a favor de la bivalirudina.

El estudio más importante realizado en pacientes con angina inestable que compara heparina vs. bivalirudina en angioplastias fue el estudio ACUITY13 (N=13819, HNF + GPI vs. bivalirudina + GPI vs. bivalirudina, en 7789 angioplastias con AAS, clopidogrel y stent). ACUITY mostró una tasa de isquemia con HNF + GPI vs. bivalirudina + GPI vs. bivalirudina, de 8%, 9%, 9% (no significativa [NS]), respectivamente; y de sangrado de 7%, 8%, 4% (diferencia significativa a favor de la bivalirudina sola), respectivamente.

El estudio más importante realizado en pacientes con infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST comparando heparina vs. bivalirudina en angioplastias fue el estudio HORIZONS AMI14 (N=3602 STEMI, HNF + GPI vs. bivalirudina + provisional GPI en angioplastias con stent BMS vs. DES). HORIZONS AMI mostró una tasa de isquemia con HNF + GPI vs. bivalirudina, de 5,5% vs. 5,4% (NS) respectivamene; y de sangrado 8,3% vs. 4,9%, respectivamente (diferencia significativa a favor de la bivalirudina).

Nuevamente estos estudios (ACUITY en angina inestable y HORIZONS AMI en infarto) demuestran similar eficacia de la bivalirudina comparada con heparina más inhibidores IIb/IIIa, ya que presentan la misma tasa de infarto, muerte y reintervenciones. Pero se diferencian de la heparina más inhibidores IIb/IIIa, porque presentan mayor seguridad ya que presentan menor tasa de sangrado.

Una observación interesante que podríamos realizar acerca de estos dos principales estudios en la angina inestable (ACUITY) e infarto de miocardio (HORIZONS) comparando la bivalirudina vs. HNF con o sin GPI es la siguiente. Si recordamos que el proceso aterotrombótico se produce por dos mecanismos, uno mediado por las plaquetas y el otro por los factores de coagulación, resulta razonable comprender que el grupo de HNF + GPI resulte en mayor sangrado, ya que recibe doble terapia, una anticoagulante (con HNF) y otra antiagregante plaquetaria (GPI).

Otamixabán

En comparación con la heparina no fraccionada y eptifibatide, otamixabán no fue superior, ya que no redujo el riesgo de eventos isquémicos en pacientes con síndromes coronarios agudos con supradesnivel del ST manejados con una estrategia invasiva.

Mientras tanto, el riesgo de hemorragia mayor o menor fue aproximadamente el doble con otamixabán.

Una dosis más baja de otamixabán tampoco logró mejores resultados.

Estos resultados sugieren un balance seguridad/eficacia desfavorable para la inhibición del factor Xa en la era moderna de la doble antiagregación y la intervención temprana de rutina para los síndromes coronarios agudos16.

Bivalirudina vs. heparina

La bivalirudina y la heparina son las dos opciones terapéuticas para el tratamiento anticoagulante durante una angioplastia coronaria. Durante estos procedimientos solamente se utilizan anticoagulantes administrados por vía endovenosa. El anticoagulante “clásico” es la heparina. Es ampliamente utilizada con gran eficacia, baja tasa de sangrado, y además muy bajo costo. Su mecanismo de acción es la inhibicion del factor Xa y de la trombina. Tiene el incoveniente de que es un inhibidor indirecto, ya que necesita para actuar unirse a un cofactor, que es la antitrombina III. Esta es una de las principales limitaciones ya que como depende de este cofactor tiene un efecto anticoagulante variable. Por tal razon se pensó en nuevos anticoaguantes siendo el que mostró tener mayor seguridad y eficacia clínica la bivalirudina. Su mecanismo de acción es la inhibicion directa y reversible de la trombina (factor IIa). La bivalirudina ha sido promocionada siendo tan eficaz como la heparina, pero con casi la mitad de la tasa de complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, varios estudios insinuaron que, en comparación con la heparina, los regímenes basados en bivalirudina no podrían proteger de la misma manera que la heparina contra los ataques de isquemia recurrentes y pueden aumentar el riesgo de trombosis del stent. Por otra parte, los estudios más recientes han cuestionado si la reducción del sangrado con bivalirudina se sostiene cuando se prueba en un tratamiento de base más moderno. En un metaanálisis publicado recientemente, los investigadores han encontrado que la bivalirudina aumenta el riesgo de infarto de miocardio y trombosis del stent, pero disminuye el riesgo de sangrado17. En concordancia con estos hallazgos, un estudio aleatorizado y controlado publicado recientemente (HEAT-PPCI)18, realizado en un solo centro, encontró que la heparina reduce la incidencia de eventos isquémicos adversos sin aumento de las complicaciones hemorrágicas en comparación con la bivalirudina.

A la luz de estos descubrimientos, resulta difícil interpretar estos datos tan dispares surgidos de la literatura. Podríamos especular, en primer término, que la disparidad de estos resultados se debería a que el aumento de la tasa de sangrado en los primeros estudios de bivalirudina vs. heparina se debió a que a esta última se la utilizó en conjunto con inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, lo cual no sucedió de manera similar en el estudio HEAT-PPCI y el metaanálisis previo, siendo el aumento de la hemorragia en el grupo de la heparina debido a la utilización conjunta de una poderosa antiagregación plaquetaria dada por los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. En segundo lugar, la discrepancia que se da en la incidencia de la trombosis del stent (que también estuvo presente en la trombosis aguda dentro de las primeras 24 hs en el estudio HORIZONS) podría haber sido causada por una inadecuada antiagregración plaquetaria al inicio de la angioplastia con aspirina e inhibidores P2Y12 en el grupo bivalirudina, cosa que no sucedió en el grupo heparina, ya que este recibió la administración conjunta de inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. En consecuencia, podríamos decir que si utilizamos bivalirudina debemos asegurarnos de que el paciente esté correctamente “antiagregado” para evitar la mayor cantidad de trombosis aguda del stent que sucede con esta droga. Si utilizamos heparina, deberíamos considerar asociarla con inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa solo en casos extremos para tratar de evitar el incremento de la tasa de sangrado encontrada en los ensayos clínicos con la administración conjunta de estas dos drogas. Para concluir, resulta apropiado citar una frase de Marc Sabatine, autor de numerosos estudios sobre el tema, que dice: “Estos hallazgos deberían ayudar a los médicos a tomar una decisión más informada al seleccionar un anticoagulante para apoyar la colocación de un stent coronario en diferentes tipos de pacientes pesando las ventajas y desventajas entre los riesgos de trombosis y complicaciones hemorrágicas.

RESUMEN:

Anticoagulantes en SCA y angioplastias

• Fondaparinux

· Superior a enoxaparina en OASIS 5.

· Asociada con reducción en mortalidad.

· Complicaciones trombóticas durante la angioplastia, por lo que se debe administrar junto con HNF en la ATC.

· No está aprobada por FDA para ser usada en angioplastia.

• Enoxaparina

· Inferior a fondaparinux en OASIS 5, de segunda elección.

• Otamixabán

· Eficacia similar en SCA sin ST (TAO)

· Seguridad inferior comparada con HNF + GPIIb/IIIa

• Bivalirudina

· Eficacia similar en SCA sin ST (ACUITY)

· Seguridad superior comparada con HNF + GPIIb/IIIa

• Heparina no fraccionada

· Ampliamente utilizada, a pesar de sus limitaciones

· Se utiliza sola o en conjunto con GPIIb/IIIa

CONCLUSIÓN

Las únicas dos drogas que tienen la recomendación más alta en las Guías de Medicación Antitrombótica en Angioplastia Coronaria (recomendación Clase I) son la heparina no fraccionada (HNF) y la bivalirudina. El nivel de evidencia para la recomendación Clase I de la bivalirudina es B, por haber sido comprobada su eficacia en estudios clínicos controlados. En el caso de la heparina, el nivel de Evidencia es C, porque no hay estudios clínicos específicos que evalúen la heparina en la angioplastia coronaria, pero la Clase de Recomendacion es I, por su amplia utilización en el mundo sin mayores complicaciones15.

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Tratamiento anticoagulante en angioplastias coronarias

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