Figura 1. A) Paciente con SCACEST del territorio lateral, con oclusión total del 100% TIMI 0 de la ...

Figura 2. Amicath® II es un microcatéter de perfusión coronaria de rápido intercambio.

Figura 3. Diagrama de Flujo del estudio.

Figura 4. Mejoría de la FEVI entre los dos grupos, entre las mediciones basales y en el seguimiento...

Figura 5. Evaluación de la perfusión miocárdica a través del flujo TIMI y el blush miocárdico.

Tabla 1. Características basales clínicas y angiográficas.

Tabla 2. Pacientes agrupados en grupo control y tratamiento activo con el catéter Amicath® II, co...

Introducción

La reperfusión miocárdica por catéter sigue siendo el método de elección en el tratamiento de los pacientes con IAMST1, y la FEVI en el seguimiento a largo plazo es el método más eficaz de valorar el pronóstico de los pacientes2. La repercusión de la microcirculación en estos pacientes y su tratamiento es un desafío3. Estudios previos con el tratamiento con adenosina en forma sistémica tuvieron resultados promisorios4,5. Nosotros realizamos un estudio piloto, randomizado, para evaluar la factibilidad del uso de un microcatéter de rápido intercambio, dedicado para la infusión de drogas en el tratamiento invasivo del IAMST, el Amicath® II (IHT, Barcelona, España), y evaluar la FEVI a mediano plazo, en pacientes tratados con la infusión de adenosina y un inhibidor de la Glicoproteína IIb IIIa (IGP) en forma ultra selectiva en el área del infarto.

Material y métodos

Diseño del estudio

AMIway es un estudio piloto prospectivo y randomizado donde se incluyeron pacientes con IAMST dentro de las 12 horas de iniciado el dolor en tres centros con laboratorios de Hemodinamia del AMBA de la Argentina. Los centros tenían la aprobación de los comités de Ética e Investigación. En el mismo se evaluó la factibilidad del uso de un microcatéter diseñado para la infusión de líquidos o drogas farmacológicas como coadyuvantes a la reperfusión mecánica miocárdica, para mejorar la microcirculación y con ello lograr una mayor recuperación del territorio infartado. Para ello diseñamos una estrategia de revascularización primaria con stents en todos los pacientes de acuerdo a los estándares de cada laboratorio de intervención, en los cuales previamente se procedió a la infusión de adenosina y un Inhibidor de la IGP, el tirofibán (Agrastat, Patheon Manufacturing Service, Greenville, USA), directamente en el área comprometida a través del catéter Amicath® II en el grupo activo comparados con la infusión de placebo, en el otro grupo con el mismo catéter. Concomitantemente, para evaluar el tamaño del infarto agudo del miocardio (IAM) se utilizó la FEVI, medida por ecocardiograma Doppler inmediatamente posprocedimiento y en el seguimiento de tres a seis meses de la angioplastia primaria.

Selección y randomización

Los pacientes que presentaban un IAMST fueron seleccionados a participar del estudio, estos pacientes tenían que encontrarse dentro de los criterios de inclusión y no presentar contraindicación para ingresar; el detalle de los criterios de inclusión y exclusión son presentados en el Apéndice del estudio. La randomización fue realizada en bloques y en sobres sellados que fueron preestablecidos antes de iniciar el estudio, que el investigador los tenía que abrir luego de incluir al paciente y seguir sus instrucciones.

Todos los pacientes fueron evaluados previamente por un staff de Cardiología y se siguieron los estándares de tratamiento del IAMST.

Todos los eventos fueron evaluados por un comité de seguridad independiente.

El estudio fue regido por los principios de buenas prácticas clínicas y los principios de Helsinki.

Revascularización, tratamiento farmacológico y seguimiento

Todos los pacientes fueron sometidos a una ATC primaria realizada de acuerdo a las técnicas estándares tanto por vía femoral como radial de acuerdo al paciente y las preferencias del operador. Todos recibieron una carga de clopidogrel de 600 mg, prasugrel 60 mg o ticagrelor de 180 mg y una dosis de 300 mg de aspirina. Intraprocedimiento todos recibieron 100 U/kg de heparina. Posteriormente a que una guía coronaria fuera colocada en el vaso índice, se pasaba un microcatéter de rápido intercambio con marcas de distancia, Amicath® II, por donde se infundía contraste que indicaba el tamaño del lecho distal, la longitud de la lesión. Tras ello, en el grupo activo se infundía en forma lenta 2000 µg de adenosina y 2,5 mg de tirofibán (Agrastat), y en el grupo control dos jeringas con 10 ml cada una de solución fisiológica. Posteriormente, en ambos grupos se implantaron stents farmacológicos de acuerdo a la necesidad para cubrir toda la lesión, para obtener un TIMI final III (Figura 1).

El tratamiento de otro vaso con lesión severa quedó a discreción del operador, aunque se aconsejó fuertemente el tratamiento por etapas si fuera necesario.

Posprocedimiento todos los pacientes fueron sometidos a un ecocardiograma con medición de la FEVI con método de Simpson y a seis meses de seguimiento.

Todos los datos obtenidos y los análisis de los mismos fueron monitoreados por el CECI (Centro de Estudios en Cardiología Intervencionista)

Descripción del dispositivo Amicath® II

Amicath® II es un microcatéter de perfusión coronaria de rápido intercambio con 5 marcas radioopacas distantes 10 mm entre sí que se utiliza en procedimientos intracoronarios de angioplastia en infarto agudo de miocardio. Combina una sola luz en su sección proximal (hipotubo de acero inoxidable recubierto de teflón). La luz exterior de la sección distal (tubo ”Dotter”, de material polimérico flexible, Pebax) tiene un diámetro progresivo, para obtener un efecto de fácil cruce a través dilatación (“Dotter”) y presenta cuatro orificios distales, para medir presión distal de perfusión e infundir drogas (solución salina, drogas vasodilatadoras, inhibidores de glicoproteínas, trombolíticos, etc.). La otra luz (doble lumen), de rápido intercambio, permite el pasaje de una guía coronaria 0,014”, para facilitar y permitir el avance del catéter a través de la oclusión a tratar (Figura 2).

Objetivos primarios y secundarios

Los objetivos primarios del estudio son evaluar la factibilidad del uso de un microcatéter diseñado para infusión de drogas en el SCACEST y probar si el tratamiento coadyuvante de adenosina y tirofibán inyectados en forma ultraselectiva en el vaso índice del IAMST mejora la microcirculación, lo que supondría una mejoría de la FEVI en los pacientes a los seis meses del tratamiento comparando con los resultados inmediatos posprocedimiento.

Los objetivos secundarios son los eventos cardiovasculares mayores y sus componentes como muerte, IAM, stroke y nueva intervención del vaso tratado. La trombosis del stent también fue analizada.

Estadística

Calculamos el tamaño muestral de acuerdo a estudios pilotos similares al nuestro y de acuerdo lo que expresan al respecto García-García y cols.6 Para estudios pilotos usamos una muestra de 25 pacientes en cada grupo. Se tomó como un nivel de significancia de una p< 0,05 y un poder del 80%.

Calculamos las medias y desvíos estándar (DE) de las variables continuas en los dos grupos y las analizamos con el test de la t-Student. Las variables binarias se informaron como porcentajes y se analizaron con la prueba de Chi2 o el test exacto de Fisher.

Resultados

Tres centros del AMBA de la Argentina que tenían capacidad para realizar angioplastia primaria participaron del estudio y, entre octubre del 2019 y marzo del 2022, recibieron 3480 pacientes para una angiografía coronaria. Entre estos, 174 presentaron IAMST, de ellos, 50 pacientes que reunían los criterios ingresaron al estudio y fueron randomizados en dos grupos de 25 pacientes en cada uno (Figura 3).

Los dos grupos fueron similares en las características basales clínicas y angiográficas, sin diferencias significativas entre las variables analizadas (Tabla 1). Entre los dos grupos, la mayoría de los pacientes fueron masculinos, y la diabetes estaba presente en un tercio en ambos grupos. Los vasos predominantes de tratamiento fueron la descendente anterior y la coronaria derecha; la mayoría de los pacientes fueron abordados por vía radial.

En todos los pacientes se pudo usar el microcatéter Amicath® II sin dificultades ni complicaciones asociadas al mismo; se pudo atravesar la lesión y mostrar el lecho distal a la oclusión, así como se pudo hacer la infusión de drogas (adenosina y tirofibán) en forma ultraselectiva en el grupo activo y el placebo en el grupo control. También se pudo medir la longitud de la lesión en el vaso culpable comparado con cuantificación angiográfica coronaria en línea.

Hubo 7 pacientes del grupo placebo que realizaron un crossover al tratamiento activo.

Todos los pacientes fueron analizados por intención de tratamiento, donde se observó que la FEVI mejoró a los 223±195 días de seguimiento: de un basal de 50,6±8,8 se incrementó a 59.5±9 en el seguimiento con una p=0,02, mientras que en el grupo control mejoró de 50,7±10 a 56,6±9,7 con una p=0,07 (Figura 4, Tabla 2).

En el seguimiento, probablemente debido a la pandemia, tres pacientes fallecieron de muerte no cardíaca asociados al virus de SARS-CoV-2, dos pacientes en el grupo control y el restante en el grupo farmacológico.

Con respecto al flujo TIMI y el blush miocárdico, se observa que no hubo diferencias entre el TIMI final entre los dos grupos, pero se observó una leve mejoría del blush miocárdico en el grupo activo (Figura 5).

Discusión

En este estudio piloto pudimos ver que el microcatéter Amicath® II tiene excelente perfil ya que en un 100% de los casos pudo atravesar la lesión sin dificultades en todos los pacientes donde se realizó la ATC primaria, se pudo teñir el vaso y su lecho distal observándose con detalles la lesión y además se pudo inyectar la adenosina a altas dosis sin observarse en la mayoría de los pacientes las pausas frecuentemente asociadas con la infusión de adenosina en forma sistémica más el IGP en forma de bolo intralesional. Además, pudo verse en el grupo activo una mejoría de la FEVI evaluada en forma inmediata luego del IAM y en el seguimiento entre 3 y 6 meses, mejoría que fue significativa.

La ATC primaria se ha convertido en el tratamiento de elección en los pacientes con IAMST1, y la evaluación de la función ventricular en el mediano plazo marca su pronóstico2.

Los primeros estudios de la adenosina intracoronaria en modelos animales de isquemia miocárdica indican que protegía de la injuria vascular7.

La adenosina también presenta potentes efectos antiinflamatorios como la inhibición de la adhesión de neutrófilos al endotelio, la liberación de citoquinas de las células mononucleares, la liberación de radicales libres de oxígeno y la apoptosis de cardiomiocitos8. También se ha demostrado su efecto antiplaquetario, lo que podría limitar la carga del trombo y permitir la permeabilidad del vaso9.

En el estudio AMISTAD I,4 donde se usó la infusión de adenosina por tres horas en los pacientes con IAMST que recibieron fibrinolíticos, se pudo observar una reducción del tamaño del infarto en los pacientes que presentaban infarto de la cara anterior y no en los otros territorios. Posteriormente se realizó el AMISTAD II,5 donde la infusión de adenosina a 50 y 70 gammas a estos mismos pacientes con IAMST pero solo fueron incluidos infartos del territorio de la descendente anterior, observándose beneficios con la dosis de mayor infusión, lo que hace suponer que se necesitan altas dosis de adenosina en el sitio del infarto como pudimos infundir a nuestros pacientes de forma superselectiva con el catéter Amicath® II.

Los IGP son fármacos muy potentes que inhiben la agregación plaquetaria en forma inmediata a través de la inhibición del fibrinógeno y del factor de von Willebrand asociado a las plaquetas10, con lo que ayuda a disminuir rápidamente el tamaño del trombo que está exagerado en estos pacientes.

Para potenciar los efectos beneficiosos de la adenosina sumamos a los IGP, que sabemos son muy buenos como coadyuvantes en el IAMST desde que se publicara el último metaanálisis del uso de los IGP en IAMST con 21 ensayos y más de 8500 pacientes, 10 ensayos con tirofibán, 9 ensayos con abcximab, uno con eptifibatide y uno mixto de tirofibán más abcximab, solo un ensayo usó ticagrelor o prasugrel, todos los eventos cardiovasculares fueron reducidos, y el sangrado mayor y menor fue significativamente mayor en el grupo de IGP, pero no el intracranial11. Para mitigar este último y potencial peligro nació el concepto de su aplicación intracoronaria. Rápidamente se realizaron pequeños ensayos que se resumen en el primer metanálisis: entre la inyección de las IGP por vía endovenosa o intracoronaria hubo una reducción de los eventos a favor la estrategia intracoronaria, aunque hubo heterogeneidad de los ensayos12. Más recientemente se realizó un nuevo metanálisis con 14 ensayos con más de 3000 pacientes donde la FEVI, el TIMI y la resolución del ECG era mejor en el tratamiento intralesional que el sistémico, pero sin diferencias en el MACCE a largo plazo, sin diferencias en el sangrado13.

Una reciente revisión ha reavivado este concepto de aplicación intralesional sobre todo a los pacientes con gran carga trombótica creando un algoritmo de tratamiento en estos pacientes14.

Creemos que en estos pacientes que se presentan con IAMST el tratamiento agresivo sobre el trombo y la microcirculación pueden generar mejor y mayor recuperación de la FEVI en primera instancia y luego de los eventos a largo plazo.

Limitaciones y fortalezas

Es un estudio con un tamaño muestral pequeño correlacionado a que es un estudio piloto. Prueba con mucha fuerza el uso sin complicaciones de un microcatéter diseñado para infusión de drogas. Con respecto a recuperación de la FEVI, parece promisorio, aunque falta un ensayo de mayor escala para probarlo; y finalmente hay que hacer una evaluación de los eventos cardiovasculares a largo plazo.

Conclusiones

Este estudio demostró, en primer lugar, la factibilidad de utilizar en forma adecuada el catéter Amicath® II en todos los pacientes en los que se intentó; no mostró complicaciones en su utilización y demostró que puede señalar adecuadamente la lesión y permitir la infusión de drogas a través del mismo.

La administración de drogas, adenosina y tirofibán intralesional, no mostró efectos adversos y en el mediano plazo se pudo observar una mejoría de la FEVI.

Como estudio piloto, abre hipótesis potenciales para estudios de mayor talla.

1. Fazel R, Joseph TI, Sankardas MA, et al. Comparison of Reperfusion Strategies for ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: A Multivariate Network Meta-analysis. J Am Heart Assoc 2020 Jun 16;9(12):e015186.

2. Yoshioka G, Tanaka A, Watanabe N, et al. Prognostic impact of incident left ventricular systolic dysfunction after myocardial infarction. Front Cardiovasc Med 2022 Sep 29; 9:1009691.

3. Marc MC, Iancu AC, Bălănescu Ş, Dregoesc MI. Microvascular obstruction in acute myocardial infarction: an old and unsolved mystery. Med Pharm Rep 2019 Jul;92(3):216-219.

4. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata NA, et al.  Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine (AMISTAD) trial. J Am Coll Cardiol 1999 Nov 15;34(6):1711-20. 

5. Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, Kloner RA, Alexander RW; AMISTAD-II Investigators. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). J Am Coll Cardiol 2005 Jun 7;45(11):1775-80. 

6. García-García JA, Reding-Bernal A, López-Alvarenga JC. Cálculo del tamaño de la muestra en investigación en educación médica. Investigación en Educación Médica 2013;2(8), 217-24.

7. Babbitt DG, Virmani R, Forman MB. Intracoronary adenosine administered after reperfusion limits vascular injury after prolonged ischemia in the canine model Circulation 1989;80:1388-1399.

8. Headrick JP, Hack B, Ashton KJ. Acute adenosinergic cardioprotection in ischemic-reperfused hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285:H1797-H1818.

9. Hata K, Whittaker P, Kloner RA, et al. Brief antecedent ischemia attenuates platelet mediated thrombus in damaged and stenotic canine coronary arteries: role of adenosine. Circulation 1998;97:692-702.

10. Schneider DJ. Anti-platelet therapy: glycoprotein IIb-IIIa antagonists. Br J Clin Pharmacol 2011;72(4):672-682.

11. Karathanos A, Lin Y, Dannenberg L, et al. Routine Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Therapy in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: A Meta-analysis. Can J Cardiol 2019 Nov;35(11):1576-1588. 

12. Shimada YJ, Nakra NC, Fox JT, Kanei Y. Meta-analysis of prospective randomized controlled trials comparing intracoronary versus intravenous abciximab in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2012 Mar 1;109(5):624-8. 

13. Elbadawi A, Elgendy IY, Megaly M, et al. Meta-Analysis of Randomized Trials of Intracoronary Versus Intravenous Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Am J Cardiol 2017 Oct 1;120(7):1055-1061. 

14. Kirresh A, Candilio L, Stone GW. Intralesional delivery of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute myocardial infarction: Review and recommendations. Catheter Cardiovasc Interv. 2022 Feb;99(3):641-649. 

Material Suplementario

Hipótesis

La administración de adenosina y tirofibán, en dosis toleradas por los pacientes con SCACEST que requieran angioplastias, con una ventana de tiempo adecuada, mediante la inyección ultraselectiva a través de Amicath® II puede atravesar la lesión sin complicaciones y mejorar la fracción de eyección de la función ventricular en el seguimiento a 6 meses. 

Objetivo primario: evaluar la factibilidad de cruzar la lesión con el micro catéter Amicath® II y mejorar  FVI en el mediano plazo. 

Objetivo secundario: evaluar la incidencia de efectos adversos Cardiovasculares mayores, en el período intrahospitalario y en el seguimiento a seis meses (Toda causa de mortalidad, Infarto Agudo, reintervención del vaso tratado o Accidente Cerebrovascular). Así como la trombosis stent. 

Criterios de Inclusión:

•  Mayores de 18 años.

• SCACEST de menos de 12 horas de evolución.

• Arteria responsable del SCACEST con indicación adecuada para Angioplastia. Vasos principales con un diámetro mayor a 2,5mm, con TIMI 0.

• Persistencia de TIMI 0/1 posterior al cruce de la guía metálica coronaria

• Presencia de obstrucciones en uno o más vasos, pueden ser tratadas

Criterios de exclusión:

• Ausencia de oclusión total del vaso responsable con TIMI 2/3, o espasmo coronario.

• Pacientes que tengan contraindicado el tratamiento anticoagulante o la doble antiagregación plaquetaria. (sangrado reciente, alergias a aspirina, anemias, etc.)

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

• Contraindicaciones de otra naturaleza que limite el uso de los diferentes dispositivos

• Pacientes que no dan el consentimiento informado.

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Estudio piloto aleatorizado del uso del microcatéter Amicath® II para la infusión intralesional de fármacos en pacientes con STEMI para mejorar la microcirculación y la función ventricular. Estudio AMIway

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